RESUMEN

La importancia clínica de la vitamina A como nutriente esencial se ha vuelto cada vez más clara. Se requiere vitamina A adecuada para la organogénesis normal, la competencia inmunitaria, la diferenciación de tejidos y el ciclo visual. La deficiencia, que está generalizada en todo el mundo en desarrollo, es responsable de un millón o más casos de muerte y ceguera innecesarias cada año. el β-caroteno es una fuente importante, pero insuficiente, de vitamina A entre las poblaciones pobres, lo que explica la naturaleza generalizada de la deficiencia de vitamina A. Solo recientemente se ha hecho evidente que la bioconversión de las fuentes dietéticas tradicionales de β-caroteno a vitamina A es mucho menos eficiente de lo que se suponía anteriormente. Se ha encontrado que los otros carotenoides principales, en particular el licopeno, la luteína y la zeaxantina, tienen propiedades biológicas importantes, incluida la actividad antioxidante y fotoprotectora, y en estudios observacionales se ha relacionado una ingesta elevada con un riesgo reducido de varias enfermedades crónicas. Pero, hasta la fecha, ningún ensayo clínico ha demostrado el valor clínico de los carotenoides ingeridos individualmente o en combinación, en dosis fisiológicas o farmacológicas, con la excepción de la actividad provitamina A del caroteno. De hecho, varios ensayos han sugerido un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre personas de alto riesgo (fumadores y trabajadores de asbesto) a quienes se les administraron altas dosis de β-caroteno solo o en combinación con otros antioxidantes. Se necesita mucha más evidencia antes de validar las afirmaciones comúnmente encontradas sobre el valor de ingerir altas dosis de carotenoides no provitamina A.

INTRODUCCIÓN

La publicación de la crítica de McLaren, «The Great Protein Fiasco» (1), redujo en gran medida, durante un período considerable, la preocupación mundial por las estrategias e intervenciones centradas en la nutrición, a excepción de los esfuerzos para aliviar la desnutrición proteico-energética que acompaña a las hambrunas. Esta negligencia comenzó a cambiar, en parte, debido al mayor interés en la alta prevalencia de deficiencia de vitamina A entre los niños en edad preescolar, que fue documentada por primera vez por Oomen et al (2), y debido a la evidencia de que esta deficiencia era responsable de un estimado de 5 a 10 millones de casos de xeroftalmia y medio millón de casos de ceguera irreversible cada año (3). Mientras que la comunidad de nutrición y los donantes internacionales adquirieron un interés renovado en las deficiencias de micronutrientes en general, y en la deficiencia de vitamina A en particular (4), los encargados de la formulación de políticas locales y mundiales solo comenzaron a tomar en serio el problema cuando se demostró que incluso los grados leves de deficiencia, que precedían al inicio de la enfermedad ocular clínica, reducían la resistencia a las infecciones graves (principalmente el sarampión y la diarrea) y aumentaban drásticamente la morbilidad y la mortalidad (5). La deficiencia de vitamina A recibió reconocimiento mundial, y su alivio se consagró en la Convención de los Derechos del Niño y, más recientemente, en los Objetivos de Desarrollo del Milenio. Se ha logrado un progreso real en la reducción de la deficiencia de vitamina A, a través de una iniciativa mundial dirigida por UNICEF (6) y financiada en gran medida por la asistencia extranjera de Canadá y Estados Unidos.

Aunque ahora recibe el reconocimiento y la respuesta que merece, la deficiencia de vitamina A y sus trastornos de deficiencia asociados siguen siendo demasiado comunes. Se estima que 10 millones de niños en edad preescolar y mujeres embarazadas desarrollan xeroftalmia potencialmente cegadora cada año (7). Mientras que UNICEF ha estimado que los programas de intervención con vitamina A, principalmente la suplementación periódica con altas dosis, salvan la vida de ≥350.000 niños cada año, todavía deja al menos el doble de niños que mueren innecesariamente por deficiencia. UNICEF estima que más de 50 países llegan ahora al menos al 80% de sus niños destinatarios al menos una vez al año (con los suplementos recomendados de dos veces al año). Pero muchos países no se acercan a este nivel de cobertura, e incluso para aquellos que lo hacen, el 20% que falta es probable que sean los niños más necesitados y los que más se beneficiarían de los suplementos de vitamina A. Además, las mujeres embarazadas de estas mismas poblaciones, en particular aquellas en las que la deficiencia es grave (tasas de ceguera nocturna durante el embarazo >10%) y donde la tasa de mortalidad materna es alta, también tienen probabilidades de morir innecesariamente (8).

La suplementación periódica (el tamaño de la dosis y el momento depende de la edad y el estado de fertilidad) (5, 9) sigue siendo la intervención más implementada. Otras posibles intervenciones, en particular el enriquecimiento con vitamina A de los alimentos procesados centralmente, bien podrían ser eficaces. De hecho, cada vez hay más pruebas de que la suficiencia de vitamina A en Occidente depende, al menos en parte, de esta práctica (10). Pero la mayoría de las poblaciones pobres no pueden permitirse alimentos procesados centralmente. Se están investigando activamente estrategias de fortificación alternativas, locales y basadas en el hogar.

Las dietas mejoradas podrían, teóricamente, ser intervenciones válidas y eficaces. Pero la deficiencia de vitamina A ha desaparecido en gran medida solo en poblaciones relativamente ricas, donde se consumen en grandes cantidades productos de origen animal de mayor costo y frutas relativamente caras. Las afirmaciones recientes de que la suplementación periódica e incluso la fortificación son antinaturales e innecesarias y de que sería preferible aumentar la producción y el consumo de verduras y frutas en las comunidades pobres (11) siguen sin estar respaldadas por pruebas de que tales enfoques son prácticos, eficaces, sostenibles o escalables en las sociedades pobres, tradicionales y consumidoras de cereales.

De hecho, hay una razón por la que la deficiencia de vitamina A es tan frecuente en el mundo en desarrollo: la población, en particular los niños pequeños, depende en gran medida del consumo de carotenoides provitamina A (principalmente β-caroteno) en verduras y frutas para satisfacer sus necesidades de vitamina A. A nivel mundial, la vitamina A preformada proporciona solo el 30% de toda la actividad dietética de vitamina A, y esto varía considerablemente según la región, la clase socioeconómica y la edad (12). Investigaciones recientes han demostrado que la biodisponibilidad de las fuentes dietéticas tradicionales de β-caroteno es considerablemente menor (de la mitad a la cuarta parte) de lo que se suponía anteriormente (13, 14). A estas tasas más bajas, los suministros de alimentos de Asia y el África subsahariana sólo pueden suministrar la mitad de la vitamina A per cápita necesaria. Muchos, por supuesto, reciben incluso menos que eso, cuando se considera que las personas más pobres y deficientes nunca reciben su parte justa «per cápita».

Aunque varios países en desarrollo, como Indonesia, han mejorado su estado de vitamina A (a juzgar por la drástica disminución de las tasas de xeroftalmia), esas mejoras no significan necesariamente que se haya eliminado una deficiencia clínicamente significativa y controlado el exceso de mortalidad. Solo un cambio sostenido hacia la derecha en las concentraciones séricas de retinol (de modo que ≤5% de los individuos tienen concentraciones que son <0,7 µm/L, y la mayoría tienen concentraciones >1,05 µm/L) entre los que tienen mayor riesgo de deficiencia apoya esa conclusión. Aun así, estos cambios pueden resultar frágiles: la deficiencia de vitamina A y la xeroftalmia reaparecieron en Indonesia en proporciones epidémicas durante la crisis financiera asiática de finales de la década de 1990. Lamentablemente, a pesar de que ocasionalmente no se dispone de datos que afirmen lo contrario (11, 15), la xeroftalmia y el exceso concomitante de morbilidad y mortalidad siguen siendo comunes en gran parte del mundo en desarrollo, especialmente en Asia meridional y África subsahariana (16).

Esto no significa que los cambios en las prácticas dietéticas, incluso las intervenciones a base de vegetales, nunca resulten eficaces o adecuados. El aumento del cultivo y el consumo de alimentos ricos en β-caroteno, mejores métodos de almacenamiento y preparación, y el uso de nuevos cultivares que contienen mayores concentraciones de β–caroteno más biodisponible (por ejemplo, batata) podrían ofrecer nuevas herramientas importantes para una intervención eficaz. Un enfoque radical incluye cultivos genéticamente modificados, como el «arroz dorado», que contiene β-caroteno altamente biodisponible (17) en un alimento en el que no se produce naturalmente, o aquellos que ofrecen un aumento dramático en β-caroteno, como los tomates (18). Queda por ver si esto resultará una solución popular y práctica: las variedades adaptadas localmente tendrán que proporcionar los mismos (o mayores) rendimientos y beneficios que los agricultores encontrarán atractivos, y la población tendrá que apreciar, o al menos permanecer neutral, ante cualquier alteración en sus cualidades organoplépticas.

CAROTENOIDES

Los carotenoides se han convertido en un área importante de investigación científica y grandes negocios, con ventas proyectadas para alcanzar los 1 1,2 mil millones en 2015.

Los principales carotenoides de interés actual para la investigación médica, que se encuentran en frutas y verduras coloreadas, incluyen carotenos (que los animales, incluidos los humanos, pueden convertir en vitamina A), licopeno, luteína y zeaxantina. Los carotenoides se encuentran ampliamente en todo el reino vegetal y son fácilmente acumulados por los animales consumidores de vegetales, incluidos los humanos.

La ingesta adecuada de carotenoides es supuestamente importante para la prevención de todo tipo de enfermedades (19-24). Sin embargo, mientras que los suministros de verduras y frutas varían drásticamente en todo el mundo (12), hay poca evidencia clínica de que una población considerable consuma cantidades inadecuadas para la función fisiológica normal. En otras palabras, estos no son «nutrientes esenciales «en el sentido tradicional y, tal como están las cosas ahora, su» deficiencia » no resulta en una enfermedad clínicamente reconocible. Por supuesto, debemos permanecer abiertos a la posibilidad de que tal enfermedad o enfermedades de deficiencia puedan existir: solo recientemente se reconoció definitivamente que la deficiencia de vitamina A influye en la competencia inmunitaria y aumenta la morbilidad y mortalidad infecciosas (5), a pesar de las sospechas previas de que esto podría ser el caso (25, 26). Hasta que se descubran entidades clínicas relacionadas con la «deficiencia»de carotenoides, el único papel fisiológico natural reconocido como importante es el de la actividad provitamina A de los carotenos, especialmente el β–caroteno.

El consumo dietético inusualmente grande de varios carotenoides se ha relacionado con una reducción en el riesgo de varias enfermedades crónicas, particularmente cáncer de pulmón, tracto gastrointestinal y páncreas; enfermedades cardiovasculares; y cataratas y degeneración macular relacionada con la edad (19-22). La mayoría de los datos de apoyo provienen de estudios epidemiológicos observacionales, que compararon el riesgo (prevalencia o incidencia) de estas afecciones entre individuos que consumen pocas o ninguna verdura (a menudo el decil o quintil inferior de la población del estudio) con aquellos que consumen más (27-30). Otros análisis y estudios observacionales no han podido apoyar estas supuestas relaciones (31, 32).

Aún son más preocupantes los resultados de varios ensayos clínicos aleatorizados grandes, particularmente bien realizados. Los ensayos aleatorios son el » estándar de oro «para probar el valor de revertir una» deficiencia » o de aumentar la ingesta de una sustancia en particular en cantidades farmacéuticas. Estos no han encontrado ninguna reducción consistente en la incidencia de cánceres o muertes por cáncer, o de enfermedades cardiovasculares, entre los individuos asignados al azar a recibir β-caroteno, con o sin α-tocoferol o retinol (33-35). Peor aún, en 2 de estos ensayos, que incluyeron específicamente a participantes con alto riesgo de cáncer de pulmón (fumadores y/o trabajadores con amianto), los agentes activos parecían aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón (34, 35). Revisiones sistemáticas posteriores de la literatura confirman el potencial de aumento de los riesgos de cáncer por la suplementación con β-caroteno (36, 37).

¿Por qué estos resultados clínicos y epidemiológicos aparentemente contradictorios? La razón más obvia es que los estudios puramente observacionales son propensos a sufrir sesgos. Es probable que las personas que comen más ensalada difieran en muchas otras formas de las que comen mucho menos. Mientras que estos estudios supuestamente se » ajustan «a otras diferencias en el estilo de vida y los riesgos conocidos, no se pueden» ajustar » a todos, ni necesariamente a los más importantes. Ningún estudio puede recopilar datos sobre todas las variables potencialmente importantes, y es posible que las variables más importantes ni siquiera se conozcan. Incluso si el consumo frecuente de ensalada, por sí solo, reduce el riesgo de ciertas enfermedades, las ensaladas contienen una enorme cantidad de compuestos diferentes, no solo β-caroteno o carotenoides en general.

Claramente, se necesitan diseños de investigación nuevos y muy diferentes para comenzar a diseccionar qué carotenoides dietéticos (o combinaciones de carotenoides) son importantes para promover la salud y prevenir enfermedades, si de hecho hay enfermedades que el aumento de la ingesta de carotenoides puede ayudar a prevenir. El hecho de que la luteína y la zeaxantina estén altamente concentradas en la mácula sugiere fuertemente que podrían desempeñar un papel fisiológico vital (38). Mientras tanto, la mayoría de los científicos de carotenoides continuarán trabajando a nivel molecular, dilucidando los mecanismos por los cuales los carotenoides podrían afectar la salud, ya sea a través de sus cualidades antioxidantes, absorbentes de luz u otras. Sin embargo, debemos ser conscientes de que otros nutrientes que se cree que tienen cualidades antioxidantes, como las vitaminas E y C, por ejemplo, y que están asociados en estudios observacionales con un riesgo reducido de formación de cataratas en humanos, no han demostrado tal beneficio cuando se prueban en ensayos aleatorizados estrechamente controlados (39).

Hasta que se disponga de pruebas clínicas definitivas, solo podemos concluir que los seres humanos acumulan una variedad de carotenoides, pero su importancia y funciones siguen siendo inciertas. La única consecuencia fisiopatológica bien establecida de la «deficiencia» de carotenoides en la dieta sigue siendo la actividad provitamina A del caroteno, especialmente el β-caroteno.

Las responsabilidades de los autores fueron las siguientes: concebir el estudio y preparar el manuscrito; y KSV: asistir en la recolección de datos y en la revisión del manuscrito. Ninguno de los autores informó de un conflicto de intereses.

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