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ABSTRACT

L’importanza clinica della vitamina A come nutriente essenziale è diventata sempre più chiara. È necessaria un’adeguata vitamina A per l’organogenesi normale, la competenza immunitaria, la differenziazione dei tessuti e il ciclo visivo. La carenza, che è diffusa in tutto il mondo in via di sviluppo, è responsabile di un milione o più casi di morte e cecità inutili ogni anno. il β-carotene è una fonte importante, ma insufficiente, di vitamina A tra le popolazioni povere, che rappresenta la natura diffusa della carenza di vitamina A. Solo recentemente è diventato evidente che la bioconversione delle fonti alimentari tradizionali di β-carotene in vitamina A è molto meno efficiente di quanto si supponesse in precedenza. Gli altri carotenoidi principali, in particolare licopene, luteina e zeaxantina, sono stati trovati per avere importanti proprietà biologiche, tra cui l’attività antiossidante e fotoprotettiva, e l’assunzione elevata è stata collegata in studi osservazionali con ridotto rischio di una serie di malattie croniche. Ma, ad oggi, nessuna sperimentazione clinica ha dimostrato il valore clinico dei carotenoidi ingeriti singolarmente o in combinazione, in dosi fisiologiche o farmacologiche, con l’eccezione dell’attività della provitamina A del carotene. In effetti, diversi studi hanno suggerito un aumento del rischio di cancro ai polmoni tra individui ad alto rischio (fumatori e lavoratori dell’amianto) a cui sono state somministrate alte dosi di β-carotene da solo o in combinazione con altri antiossidanti. Sono necessarie molte più prove prima che le affermazioni comunemente incontrate sul valore dell’ingestione di alte dosi di carotenoidi non provitaminici A siano convalidate.

INTRODUZIONE

La pubblicazione della critica di McLaren, “The Great Protein Fiasco” (1), ha notevolmente ridotto, per un periodo considerevole, la preoccupazione globale per le strategie e gli interventi incentrati sulla nutrizione, ad eccezione degli sforzi per alleviare la malnutrizione proteica-energetica che accompagna le carestie. Questa negligenza ha cominciato a cambiare, in parte, a causa del crescente interesse per l’alta prevalenza di carenza di vitamina A tra i bambini in età prescolare, che è stato documentato per la prima volta da Oomen et al (2), e a causa di prove che questa carenza era responsabile di una stima 5-10 milioni di casi di xeroftalmia e mezzo milione di casi Considerando che la nutrizione di comunità e i donatori internazionali sviluppato un rinnovato interesse per le carenze di oligoelementi, in generale, e la carenza di vitamina, in particolare, (4), locale e globale, i politici cominciò a prendere il problema sul serio, quando è stato dimostrato che anche lievi gradi di deficit, che precede l’esordio clinico di malattia oculare, ridotta resistenza alle infezioni gravi (principalmente il morbillo e la diarrea) e il forte aumento della morbilità e della mortalità (5). La carenza di vitamina A ha ricevuto un riconoscimento globale e la sua attenuazione è stata sancita dalla Convenzione sui diritti dell’infanzia e, più recentemente, dagli Obiettivi di sviluppo del Millennio. Sono stati fatti progressi reali nella riduzione della carenza di vitamina A, attraverso un’iniziativa globale guidata dall’UNICEF (6) e in gran parte finanziata dall’assistenza straniera canadese e statunitense.

Anche se ora riceve il riconoscimento e la risposta che merita, la carenza di vitamina A e i suoi disturbi da carenza associati rimangono ancora troppo comuni. Si stima che 10 milioni di bambini in età prescolare e donne in gravidanza sviluppino xeroftalmia potenzialmente accecante ogni anno (7). Mentre l’UNICEF ha stimato che i programmi di intervento di vitamina A, principalmente la supplementazione periodica ad alte dosi, salvano la vita di ≥350.000 bambini ogni anno, lascia ancora almeno il doppio di molti che muoiono inutilmente per carenza. Secondo le stime dell’UNICEF, più di 50 paesi raggiungeranno almeno l ‘ 80% dei loro bambini obiettivo almeno una volta all’anno (con i supplementi raccomandati due volte all’anno). Ma molti paesi non si avvicinano a questo livello di copertura, e anche per quelli che fanno il mancante 20% sono suscettibili di essere i bambini più bisognosi e quelli che trarrebbero beneficio dalla vitamina A supplementare la maggior parte. Inoltre, anche le donne in gravidanza di queste stesse popolazioni, in particolare quelle in cui la carenza è grave (tasso di cecità notturna durante la gravidanza >10%) e in cui il tasso di mortalità materna è elevato, rischiano di morire inutilmente (8).

La supplementazione periodica (dimensione della dose e tempi dipendenti dall’età e dallo stato di fertilità) (5, 9) rimane l’intervento più ampiamente implementato. Altri potenziali interventi, in particolare la fortificazione della vitamina A di alimenti trasformati centralmente, potrebbero essere efficaci. In effetti, vi è una crescente evidenza che la sufficienza di vitamina A in occidente dipende, almeno in parte, da questa pratica (10). Ma la maggior parte delle popolazioni povere non può permettersi alimenti trasformati centralmente. Le strategie di fortificazione alternative, locali e domestiche sono sotto indagine attiva.

Diete migliorate potrebbero, teoricamente, essere interventi validi ed efficaci. Ma la carenza di vitamina A è in gran parte scomparsa solo in popolazioni relativamente ricche, dove i prodotti animali più costosi e la frutta relativamente costosa vengono consumati in grandi quantità. Recenti affermazioni secondo cui l’integrazione periodica e persino la fortificazione sono innaturali e non necessarie e che l’aumento della produzione e del consumo di frutta e verdura da parte delle comunità povere sarebbe di gran lunga preferibile (11) non sono supportate da prove che tali approcci siano pratici, efficaci, sostenibili o scalabili nelle società povere, tradizionali e consumatrici di cereali.

In effetti, c’è un motivo per cui la carenza di vitamina A è così diffusa nei paesi in via di sviluppo: la popolazione, in particolare i bambini piccoli, dipende in gran parte dal consumo di carotenoidi provitamina A (principalmente β-carotene) nelle verdure e nella frutta per soddisfare il loro fabbisogno di vitamina A. Globalmente, la vitamina A preformata fornisce solo il 30% di tutta l’attività dietetica della vitamina A, e questo varia considerevolmente per regione, classe socioeconomica ed età (12). Recenti ricerche hanno dimostrato che la biodisponibilità delle fonti alimentari tradizionali di β-carotene è notevolmente inferiore (da metà a un quarto) rispetto a quanto precedentemente ipotizzato (13, 14). A questi tassi più bassi, le forniture alimentari dell’Asia e dell’Africa sub-sahariana possono fornire solo la metà della vitamina A richiesta pro capite. Molti, naturalmente, ricevono anche meno di questo, se si considera che gli individui più poveri e carenti non ricevono mai la loro giusta quota “pro capite”.

Anche se un certo numero di paesi in via di sviluppo, come l’Indonesia, hanno migliorato il loro status di vitamina A (come giudicato da drastici cali nei tassi di xeroftalmia), tali miglioramenti non significano necessariamente che la carenza clinicamente significativa sia stata eliminata e l’eccesso di mortalità controllata. Solo uno spostamento prolungato verso destra nelle concentrazioni sieriche di retinolo (in modo che ≤5% degli individui abbia concentrazioni <0,7 µm/L e la maggior parte abbia concentrazioni >1,05 µm/L) tra quelli a maggior rischio di carenza supporta questa conclusione. Anche così, tali cambiamenti possono rivelarsi fragili: la carenza di vitamina A e la xeroftalmia sono riapparsi in Indonesia in proporzioni epidemiche durante la crisi finanziaria asiatica della fine degli anni ‘ 90. Sfortunatamente, nonostante occasionali affermazioni contrarie senza dati (11, 15), la xeroftalmia e l’eccesso concomitante di morbilità e mortalità rimangono comuni in gran parte del mondo in via di sviluppo, specialmente nell’Asia meridionale e nell’Africa sub-sahariana (16).

Ciò non significa che i cambiamenti nelle pratiche alimentari, anche gli interventi a base vegetale, non si dimostreranno mai efficaci o adeguati. L’aumento della coltivazione e del consumo di alimenti ricchi di β-carotene, migliori metodi di conservazione e preparazione e l’uso di nuove cultivar contenenti concentrazioni più elevate di β–carotene più biodisponibile (ad esempio, patata dolce) potrebbero offrire nuovi importanti strumenti per un intervento efficace. Un approccio radicale include colture geneticamente bioingegnerizzate, come il” riso dorato”, che contiene β-carotene altamente biodisponibile (17) in un alimento in cui non si trova naturalmente, o quelle che offrono un drammatico aumento di β-carotene, come i pomodori (18). Resta da vedere se questa si rivelerà una soluzione popolare e pratica: le varietà adattate localmente dovranno fornire le stesse (o più alte) rese e profitti che gli agricoltori troveranno attraenti, e la popolazione dovrà apprezzare, o almeno rimanere neutrale, a qualsiasi alterazione delle loro qualità organoplettiche.

CAROTENOIDI

I carotenoidi sono diventati una delle principali aree di indagine scientifica e di grandi affari, con vendite previste per raggiungere $1,2 miliardi entro il 2015.

I principali carotenoidi dell’attuale interesse per la ricerca medica, trovati nella frutta e nella verdura colorata, includono caroteni (che gli animali, inclusi gli esseri umani, possono convertire in vitamina A), licopene, luteina e zeaxantina. I carotenoidi si verificano ampiamente in tutto il regno vegetale e sono facilmente accumulati da animali che consumano verdure, compresi gli esseri umani.

Un’adeguata assunzione di carotenoidi è presumibilmente importante per la prevenzione di ogni tipo di malattia (19-24). Tuttavia, mentre le forniture di frutta e verdura variano notevolmente in tutto il mondo (12), ci sono poche prove cliniche che qualsiasi popolazione considerevole consuma quantità inadeguate per la normale funzione fisiologica. In altre parole, questi non sono “nutrienti essenziali “nel senso tradizionale e, come stanno ora le cose, la loro” carenza” non si traduce in una malattia clinicamente riconoscibile. Naturalmente, dobbiamo rimanere aperti alla possibilità che tali malattie da carenza o malattie possano esistere: solo relativamente recentemente è stata definitivamente riconosciuta la carenza di vitamina A per influenzare la competenza immunitaria e aumentare la morbilità e la mortalità infettiva (5), nonostante i precedenti sospetti che questo potrebbe essere il caso (25, 26). Fino a quando non vengono scoperte vere entità cliniche correlate alla “carenza”di carotenoidi, l’unico ruolo fisiologico naturale riconosciuto importante è quello dell’attività della provitamina A dei caroteni, in particolare del β-carotene.

Il consumo dietetico insolitamente elevato di vari carotenoidi è stato collegato a una riduzione del rischio di varie malattie croniche, in particolare il cancro del polmone, del tratto gastrointestinale e del pancreas; malattie cardiovascolari; e sia la cataratta che la degenerazione maculare legata all’età (19-22). La maggior parte dei dati di supporto derivano da studi epidemiologici osservazionali, che hanno confrontato il rischio (prevalenza o incidenza) di queste condizioni tra individui che consumano poche o nessuna verdura (spesso il decile inferiore o quintile nella popolazione in studio) con quelli che consumano di più (27-30). Altre analisi e studi osservazionali non hanno supportato queste presunte relazioni (31, 32).

Ancora più preoccupanti sono i risultati di diversi studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, particolarmente ben condotti. Gli studi randomizzati sono il ” gold standard “per dimostrare il valore di invertire una” carenza” o di aumentare l’assunzione di una particolare sostanza in quantità farmaceutiche. Questi non sono riusciti a trovare alcuna riduzione consistente nell’incidenza di tumori o decessi per cancro, o di malattie cardiovascolari, tra gli individui assegnati in modo casuale a ricevere β-carotene, con o senza α-tocoferolo o retinolo (33-35). Peggio ancora, in 2 di questi studi, che hanno specificamente arruolato partecipanti ad alto rischio di cancro ai polmoni (fumatori e/o lavoratori di amianto) gli agenti attivi sembravano aumentare il rischio di sviluppare il cancro ai polmoni (34, 35). Successive revisioni sistematiche della letteratura confermano il potenziale di aumento dei rischi di cancro da supplementazione di β-carotene (36, 37).

Perché questi risultati clinici ed epidemiologici apparentemente contrastanti? La ragione più ovvia è che gli studi puramente osservazionali sono inclini a soffrire di pregiudizi. Le persone che mangiano più insalata sono suscettibili di differire in molti altri modi da quelli che mangiano molto meno. Mentre questi studi presumibilmente ” aggiustano “per altre differenze nello stile di vita e rischi noti, non possono” aggiustare” per tutti, né necessariamente per i più importanti. Nessuno studio può raccogliere dati su ogni variabile potenzialmente importante e le variabili più importanti potrebbero non essere nemmeno conosciute. Anche se il consumo frequente di insalata, di per sé, riduce il rischio di alcune malattie, le insalate contengono un numero enorme di composti diversi, non solo β-carotene o carotenoidi in generale.

Chiaramente, sono necessari nuovi e molto diversi progetti di ricerca per iniziare a sezionare quali carotenoidi alimentari (o combinazioni di carotenoidi) sono importanti per promuovere la salute e prevenire le malattie, se effettivamente ci sono malattie che un aumento dell’assunzione di carotenoidi può aiutare a prevenire. Il fatto che la luteina e la zeaxantina siano altamente concentrate nella macula suggerisce fortemente che potrebbero svolgere un ruolo fisiologico vitale (38). Nel frattempo, la maggior parte degli scienziati di carotenoidi continuerà a lavorare a livello molecolare, chiarendo i meccanismi con cui i carotenoidi potrebbero influenzare la salute, sia attraverso le loro qualità antiossidanti, che assorbono la luce o altre. Ma, dobbiamo rimanere consapevoli che altri nutrienti che si pensa abbiano qualità antiossidanti, come le vitamine E e C, ad esempio, e che sono associati negli studi osservazionali con un ridotto rischio di formazione di cataratta negli esseri umani non hanno mostrato alcun tale beneficio quando testati in studi randomizzati strettamente controllati (39).

Fino a quando non saranno disponibili prove cliniche definitive, possiamo solo concludere che gli esseri umani accumulano una varietà di carotenoidi, ma la loro importanza e il loro ruolo rimangono incerti. L’unica conseguenza fisiopatologica ben consolidata della “carenza” di carotenoidi alimentari rimane l’attività provitaminica A del carotene, in particolare il β-carotene.

Le responsabilità degli autori erano le seguenti—COME: concepito dello studio e preparato il manoscritto; e KSV: assistito nella raccolta dei dati e nella revisione del manoscritto. Nessuno degli autori ha segnalato un conflitto di interessi.

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